<strike id="muuco"><bdo id="muuco"></bdo></strike>

<button id="muuco"><acronym id="muuco"></acronym></button>

  • > 首頁 > 新聞資訊

    新聞資訊 | 奧科醫學研究院——腫瘤微環境您真的了解嗎?

    發布時間: 2020-05-27 瀏覽次數: 780

    癌癥不是簡單的由大量的惡性細胞組成,而是一個復雜的流氓器官,大量其他健康細胞被招募到這些器官中,并且在這個過程中也可能被轉化的細胞(癌變的細胞)所破壞。惡性癌變細胞和未轉化的健康細胞之間的相互作用創造了腫瘤微環境(TME)。TME的非惡性細胞在癌變的所有階段都具有動態且經常是促癌的功能。細胞間通訊是由細胞因子、趨化因子、生長因子、炎癥和基質重塑酶組成的復雜而動態的網絡驅動的,其背景是組織的物理和化學性質受到重大擾動。TME中細胞的演變、結構和活動與傷口愈合和炎癥過程有許多相似之處,但在未發現與慢性炎癥條件有關的癌癥中也發現了巨噬細胞等細胞。其中一個原因是炎癥和傷口愈合過程在惡性細胞的致癌突變下游被激活。

    在這里主要介紹了在大多數人類和實驗癌癥的TME中發現的主要非惡性細胞類型的功能;免疫系統的細胞、腫瘤血管和淋巴管的細胞,以及成纖維細胞、周皮細胞和脂肪細胞,并將討論它們在癌癥發展、擴散和治療反應中的重要性。許多TME的共同特征表明,靶向非惡性細胞或其通訊的介質,可應用于不同的腫瘤類型,也可以補充其他治療方案。

    腫瘤微環境的細胞

    除惡性腫瘤細胞外,TME還包括免疫系統細胞、腫瘤血管細胞和淋巴管細胞。如成纖維細胞、周皮細胞,有時還有脂肪細胞,這些細胞通常通過細胞類型特異的標記來區分,這些標記通常是細胞表面分子。JoycePollard對其中的一些做了很好的總結,下面將詳細介紹一些常用的、信息量最大的標記。

    T淋巴細胞

    TME內有許多不同的T細胞群,它們浸潤在腫瘤區域、浸潤的腫瘤邊緣和引流的淋巴器官中。其中,細胞毒性CD8+記憶T細胞(CD8+CD45RO+),通常是抗原親身經歷的,能夠殺死腫瘤細胞,與良好的預后密切相關。CD8+T細胞由CD4+T輔助細胞1(TH1)支持,TH1細胞的特征是產生細胞因子白細胞介素-2(IL-2)和干擾素-γ(IFN-γ);TME中這些細胞的數量高也與良好的預后相關。其他CD4+細胞群體,例如產生IL-4、IL-5IL-13TH2細胞(支持B細胞反應),或TH17細胞,產生有利于抗微生物組織炎癥的IL-17A、IL-17F、IL-21IL-22,通常被認為促進了腫瘤的生長,盡管它們也與有利的結果有關,例如乳腺癌中的TH2細胞和食管癌中的TH17細胞。CD4+T細胞(CD4+T Cells)是以表達FOXP3CD25為特征的免疫抑制T調節細胞(Tregs)。組成性和誘導性Treg通過產生IL-10、轉化生長因子β(TGF-β)和通過細胞毒性T淋巴細胞抗原4(CTLA4)介導的細胞接觸發揮免疫抑制功能,抑制免疫系統對腫瘤細胞的識別和清除。在許多類型的癌癥中,TMETregs的數量越多,預后越差。就像在一些B細胞癌中一樣,Tregs也可以抑制腫瘤;它們在霍奇金淋巴瘤中的存在與良好的預后相關,可能是通過直接抑制腫瘤細胞的生長。γδ T淋巴細胞具有先天免疫細胞而不是獲得性免疫細胞的某些特征,并對包括癌癥干細胞在內的多種惡性腫瘤細胞顯示出強大的細胞毒活性。雖然實驗動物癌癥研究表明它們發揮了免疫監視活性,但TMEγδ T細胞的存在是否反映了預后的好壞尚不確定。

    B淋巴細胞

    B細胞可見于腫瘤浸潤邊緣,但更多見于TME附近的引流淋巴結和淋巴組織。在一些乳腺癌和卵巢癌中,B細胞向TME的浸潤與良好的預后相關;最新的研究數據支持B細胞和免疫球蛋白在皮膚癌遺傳小鼠模型中的促腫瘤作用。產生IL-10的免疫抑制B細胞群,稱為調節性B細胞(Bregs)B10細胞,在炎癥誘導的皮膚癌中增加腫瘤負擔并抑制腫瘤特異性免疫反應,而且在乳腺癌的小鼠模型中似乎也有利于肺轉移。在淋巴瘤小鼠模型中,Bregs還抑制抗CD20抗體清除腫瘤細胞。然而,所有這些效應都不是由于Bregs浸潤TME造成的;相反,它們似乎影響周圍淋巴組織或引流淋巴結中的其他免疫細胞,以及調節髓樣細胞的活動。B細胞和Bregs在人類癌癥中是否具有相似的作用還有待證實。

    NKNKT細胞

    固有的細胞毒性淋巴細胞、自然殺傷細胞(NK)和自然殺傷T細胞(NKT)也浸潤在腫瘤間質中,但不與腫瘤細胞接觸。對于許多癌癥,如結直腸癌、胃癌、肺癌、腎癌和肝癌,它們似乎預示著良好的預后。然而,盡管NK細胞存在于TME中,但可能不能發揮其殺傷腫瘤的功能。許多研究報道,腫瘤間質中的NK細胞具有由惡性腫瘤細胞衍生的轉化生長因子β(TGF-β)誘導的無活性表型。

    腫瘤相關巨噬細胞

    腫瘤相關巨噬細胞(TAMs)在大多數人類和實驗小鼠癌癥中含量豐富,它們的活動通常是促腫瘤的。根據CondeelisPollard的說法,TAMs是惡性細胞遷移、侵襲和轉移的必備伙伴。大多數TAMs具有IL-10高、IL-12低的表型,并表達甘露糖受體和清道夫受體A(SR-A,也稱為SCARA)。有臨床前和臨床證據表明,TME中大量的TAMs與不良預后相關。此外,濾泡性淋巴瘤的基因陣列研究表明,與強烈的巨噬細胞特征相關的基因表達與其他臨床變量無關,預后較差。巨噬細胞是腫瘤血管生成的主要貢獻者。TAMS高密度寡核苷酸陣列的轉錄圖譜顯示,它們在編碼血管生成分子的轉錄本中高度富集。TAM轉錄本與現有臨床數據庫的比較表明,這些轉錄特征可以預測生存。巨噬細胞與腫瘤微環境的雙向相互作用決定了巨噬細胞的表型和對環境條件的反應。腫瘤缺氧很重要,因為許多TAM聚集在腫瘤的缺氧和/或壞死區。人們認為這些區域通過釋放缺氧誘導的趨化因子,如血管內皮生長因子(VEGF)、內皮素和內皮單核細胞激活多肽II(EMAP2,也稱為AIMP1)來吸引TAMs。一種獨特的低氧誘導的促血管生成人類巨噬細胞表型已經確定。

    髓系來源的抑制細胞

    髓系來源的抑制細胞(MDSCs)目前被定義為在各種小鼠和人類癌癥中數量增加的抑制性免疫細胞群。人骨髓間充質干細胞的特征很難確定,因為它們的表型非常不同。事實上,它們甚至可以區分為TAMs。小鼠和人的MDSCs通過表達一氧化氮合酶2(NOS2)和精氨酸酶(ARG1)來抑制CD8+T細胞的激活。它們還誘導Tregs的發育和巨噬細胞極化為TAM樣表型。

    樹突狀細胞

    樹突狀細胞(DC)在抗原處理和提呈中具有重要功能。在TME中發現的DC被認為是有缺陷的,也就是說,它們不能充分刺激對腫瘤相關抗原的免疫反應。TME的缺氧和炎癥微環境進一步損害了DC激活免疫功能的功能,一些DC被發現抑制了腫瘤部位的T細胞反應。最近的兩項研究指定ZBTB46為一種新的轉錄因子,在所有經典的人和小鼠DC中特異表達。這項工作表明DC是一種獨特的免疫細胞譜系,有助于我們理解TME中的DC。

    腫瘤相關中性粒細胞

    腫瘤相關中性粒細胞(TANs)對原發腫瘤生長和轉移的作用存在一定爭議。有證據表明,在小鼠癌癥模型中,中性粒細胞促進了原發腫瘤的生長,并通過促進血管生成、增加細胞外基質(ECM)的降解和免疫抑制而具有促腫瘤作用。此外,CD11b+骨髓來源的細胞是一種異質的髓樣細胞群體,與啟動轉移前肺和增強循環腫瘤細胞的種植有關。相反,在免疫學或細胞因子激活之后,觀察到這些細胞的抗腫瘤功能。在這些條件下,中性粒細胞可以主動清除播散的腫瘤細胞,也可以間接地通過抑制TGF-β。

    癌癥相關成纖維細胞

    當組織受到損傷時,Residential成纖維細胞在旁分泌信號的響應下分化為肌成纖維細胞。肌成纖維細胞的誘導也會導致器官纖維化,從而增加癌癥發展的風險。肌成纖維細胞在許多TME中含量豐富,也被稱為癌癥相關成纖維細胞(CAF)。CAFs可來源于多種常駐前體,如內皮細胞、平滑肌細胞和肌上皮細胞,或間充質干細胞。CAFs分泌生長因子,如EGF家族成員肝細胞生長因子(HGF)、成纖維細胞生長因子(FGFs)和胰島素樣生長因子1(IGF1),它們對惡性腫瘤細胞具有有絲分裂作用。來自成纖維細胞的TGF-β誘導惡性細胞的上皮-間充質轉化(EMT),并有助于免疫抑制的微環境。成纖維細胞產生的CXCL12趨化因子可以促進惡性細胞的生長和存活,還具有趨化特性,可以刺激其他類型的基質細胞及其前體細胞遷移到TME中。在皮膚、乳腺和胰腺腫瘤的小鼠模型中,CAFs表達促炎基因信號,通過增強新生血管和免疫細胞的招募,有助于支持腫瘤的生長。這些促進腫瘤的作用在抑制轉錄因子NF-κB后被取消,這表明,在基質細胞中,這種炎癥信號通路在腫瘤進展中具有重要功能。成纖維細胞對TME組成的另一個主要貢獻是它們分泌細胞外基質成分和細胞外基質重塑酶。在一些癌癥中,CAF排列在遍布整個腫瘤的纖維血管核心中,而在另一些癌癥中,它們以致密的促結締組織間質包圍著惡性細胞,這些間質可以占據大部分空間,從而限制了腫瘤的生長。

    最近的一項研究調查了在荷瘤小鼠中刪除對成纖維細胞標記成纖維細胞激活蛋白-a(FAP)呈陽性的細胞的影響。這些細胞的枯竭誘導了由IFN-γTNF-a介導的腫瘤壞死,作者還表明FAP陽性TME細胞是免疫抑制的重要介體。

    脂肪細胞

    在某些癌癥中,例如轉移到網膜的腹腔內腫瘤,脂肪細胞通過分泌脂肪因子積極協助惡性細胞的募集,并通過提供脂肪酸作為癌細胞的燃料來促進惡性細胞的生長。

    血管內皮細胞

    TME中存在許多可溶性因子,例如VEGF,FGF,血小板衍生的生長因子(PDGF)和趨化因子在癌癥生長所需的新生血管形成過程中刺激內皮細胞及其相關的周皮細胞。當靜止的血管感覺到來自惡性或炎性細胞的血管生成信號,或者由于TME中的低氧條件,血管生成就會受到刺激,新的血管會從現有的脈管系統中萌發。腫瘤脈管系統在其結構和功能的幾乎每個方面都是異常的。例如,血管是異質的,具有混亂的分支結構和不均勻的血管腔,并且是泄漏的。血管的泄漏會增加組織液壓力,從而導致TME中的血流,充氧,營養和藥物分布不均。反過來,這會增加缺氧并促進轉移。VEGF(也稱為VEGFA)TME中主要的血管生成因子,由腫瘤細胞和炎性白細胞產生,但晚期腫瘤可產生一系列其他血管生成因子來替代血管內皮生長因子。

    周皮細胞

    血管周基質細胞,又稱周皮細胞,是腫瘤血管系統的組成部分,為血管提供結構性支持。臨床研究,例如膀胱癌和結直腸癌表明,血管周皮細胞覆蓋率低與預后不良和轉移增加相關。最近的一項研究解釋了周皮細胞覆蓋與不良預后之間的關系,在該研究中,小鼠遺傳模型中的周皮細胞枯竭抑制了原發性腫瘤的生長,但增加了缺氧、EMTMET受體的激活。在這些小鼠實驗中,周皮細胞耗盡也增加了轉移,作者進一步表明,周皮細胞覆蓋率低,加上MET受體的激活,與浸潤性乳腺癌婦女的不良預后相關。因此,腫瘤血管的正常周皮細胞覆蓋可能是轉移的關鍵負面調節因素。

    淋巴管內皮細胞

    腫瘤通過產生VEGFCVEGFD來驅動淋巴管生成或淋巴管增生。雖然腫瘤細胞可以侵襲現有的淋巴管,但如果惡性細胞或巨噬細胞分泌高水平的VEGFCVEGFD,則TME會有廣泛的淋巴管出芽、集合淋巴管增大和淋巴結淋巴管生成。雖然TME中的淋巴管內皮細胞及其形成的淋巴管在惡性腫瘤的擴散中具有重要作用,但越來越多的證據表明,它們還通過機械調節TME和改變宿主對腫瘤的免疫反應來影響癌癥的進展。

    腫瘤微環境的ECM

    ECM不僅為TME中的所有細胞提供了物理支架,而且在癌癥的進化和擴散中也起著動態作用,特別是因為細胞與ECM的粘附是其移出和移入TME的關鍵。ECM還含有關鍵的生長因子,如血管生成因子和趨化因子,它們與細胞表面受體相互作用,賦予每個組織其拉伸、壓縮強度和彈性。腫瘤通常比周圍正常組織更硬,這是由于CAF增加了ECM沉積。膠原和彈性蛋白纖維被TME中存在的賴氨酰氧化酶(LOX)和轉谷氨酰胺酶重新定位和交聯,例如,導致更大、更堅硬的纖維。降解ECM蛋白的基質金屬蛋白酶(MMPs)由惡性細胞、TAMsCAFs分泌和激活?;|金屬蛋白酶進一步重塑細胞外基質,從而釋放趨化因子、生長因子和血管生成因子。在TME細胞中上調的其他蛋白酶包括半胱氨酸蛋白酶的一個大家族,即組織蛋白酶。例如,組織蛋白酶L處理并激活乙酰肝素酶,從而幫助轉移、血管生成和炎癥。

    靶向腫瘤微環境

    盡管如上所述,TME的組成可能存在異質性,但許多TME的共同特征表明,靶向存在的細胞或其通信的介體可應用于不同的腫瘤類型,并且還可以補充其他治療選項。事實上,例如,抗CTLA4抗體和其他免疫治療方法的臨床試驗正在幾種類型的晚期癌癥中進行。血管生成抑制劑以及影響VEGF信號通路的多靶點酪氨酸激酶抑制劑已被批準用于多種人類癌癥的臨床治療。有廣泛的臨床前和臨床方法旨在消除或重新編程TME中的髓樣細胞。腫瘤細胞外基質也可能是一個靶點,特別是通過增加藥物進入腫瘤的途徑來提高腫瘤對化療的反應。最后,我們對癌癥相關炎癥的理解已經達到了將知識轉化為臨床試驗的程度,有時使用已經在炎癥性疾病研究中的藥物,如治療性抗體。

    前瞻解讀

    TME的非惡性細胞可占原發瘤及其轉移瘤質量的0.50%,但關于它們的生物學和功能仍有許多懸而未決的問題。我們知道拮抗劑或基質金屬蛋白酶抑制劑可能會增加傳統化療的有效性和毒性。TME在設計新的癌癥治療方案中的重要性現在已經很明顯了。在癌癥治療期間,針對TME的幾個不同方面,可能會讓我們達到一個臨界點,在這個點上,促進腫瘤和抑制腫瘤的免疫系統被禁用或重新編程,其混亂的血液供應被正?;虮黄茐?,隨著惡性細胞的破壞,新的抗原被發現,被重新喚醒的免疫系統識別。


    奧科醫學

    • 公司總部地址:廣州市科學城國際企業孵化器A座

    • 實驗研發基地:廣州市科學城國際企業孵化器E座

    • 聯系電話:  13922178748

    • 郵箱地址:bd@aokemedical.com

    • Copyright@2016-2023 廣州奧科生物醫學科技有限公司 粵ICP備2022009287號

    农村末发育AV片一区二区,三级在线播放试看无码一区二区,欧美激情视频精品一区二区,九九精品视频一区二区三区

    <strike id="muuco"><bdo id="muuco"></bdo></strike>

    <button id="muuco"><acronym id="muuco"></acronym></button>